مشخصات پژوهش

عنوان	بررسی ارتباط پلی مورفیسم‌ rs12129861 ژن PDZK1 با ریسک ابتلا به پره اکلامپسی و میزان اسید اوریک پلاسمای خون دردوران بارداری
نوع پژوهش	پایان نامه
کلیدواژه‌ها	پره اکلامپسی، هایپراوریسیمی، پلی مورفیسم، rs12129861، PDZK1
چکیده	پره اکلامپسی (PE) یک اختلال منحصر به فرد در حاملگی های انسانی است و با پرفشاری خون شروع می‌شود. این اختلال پس از20 هفته بارداری رخ میدهد و با افزایش ناهنجاری فشارخون و وجود پروتئینوری بالای 3/0 گرم در یک نمونه 24 ساعته مشخص می گردد. در برخی موارد فشارخون بالا ممکن است بدون پروتئینوری رخ دهد. اما شامل عوارضی مانند ترومبوسیتوپنی (کاهش تعداد پلاکت های خون)، اختلال عملکرد حاد کلیه و محدودیت های رشد جنین است. علیرغم تحقیقات گسترده، علت دقیق PE مبهم است. تنها درمان شناخته شده در حال حاضر زایمان و خارج کردن جفت همزمان با نوزاد، همراه با نظارت دقیق بر عوارض آن تا 72 ساعت پس از زایمان است. پره اکلامپسی باعت انقباض عروق و در نتیجه افزایش فشار خون و کاهش جریان خون میشود. کاهش جریان خون رحم میتواند سبب مشکلاتی نظیر کاهش رشد جنین، کاهش مایع آمنیوتیک و پارگی جفت شود. بعلاوه، در صورتیکه نیاز به زایمان زودرس باشد، جنین ممکن است نارس به‌دنیا بیاید. تغییرات عروق خونی ناشی از پره اکلامپسی ممکن است سبب نشت مایع از مویرگ ها شده و در نتیجه باعث تورم یا ادم شود. همچنین نشت مایع از عروق کوچک کلیه ها سبب ورود پروتئین از جریان خون به ادرار می شود. پره اکلامپسی با هایپوپرفیوژن (افت خون رسانی) جفت در ارتباط است که منجر به ایسکمی (کاهش اکسیژن رسانی) جفت و انتشار فاکتورهای جفتی به گردش خون مادر میشود. ایسکمی جفت همچنین باعث تولید اسید اوریک میشود. بروز علائم هایپراوریسمی قبل از پروتئینوری و فشارخون بالا، احتمالاً نشان دهنده دخالت اسید اوریک در بیماری زایی PE است. هایپراوریسمی را میتوان از جنبه های مختلفی تعریف کرد. در تعریف فیزیکوشیمیایی هایپراوریسمی را غلظت اورات سرم بیش از 8/6 میلی گرم در دسی لیتر، تعریف می کنند. سطح اسید اوریک در زنان به دلیل عملکرد اوریکوزوریکی (دفع اوریک اسید از بدن با کمک به کلیه ها) استروژن کمتر از مردان است. در زنان باردار، جفت و جنین در حال رشد به متابولیسم پورین کمک میکنند. اما در کمال تعجب سطح اسید اوریک 20 تا 25 درصد کمتر از زنان غیرباردار تا هفته بیستم بارداری است. این کاهش سطوح اسید اوریک در سه ماهه اول به دلیل همودیلوتاسیون (رقیق شدن خون) ناشی از افزایش سطح خون بواسطه ی افزایش فیلتراسیون گلومرولی و کاهش بازجذب لوله ای پروگزیمال است. در سه ماهه دوم، سطح اسید اوریک در نتیجه افزایش فعالیت اوریکوزوریکی مربوط به استروژن، کاهش می یابد. با این حال، در سه ماهه سوم، سطح اسید اوریک به تدریج افزایش می یابد و به دلیل افزایش رشد جنین و کاهش دفع اسید اوریک، به طور معمول به محدوده طبیعی می رسد. اختلال در تنظیم متابولیسم اسید اوریک به عنوان یکی از علائم بالینی PE شناخته شده و از سال 1917 به طور گسترده مورد بررسی قرارگرفته است. هایپراوریسمی به عنوان یک فاکتور تشخیصی و پیش بینی شرایط جنین در PE محسوب می شود. اسید اوریک وزن مولکولی پایینی دارد و بنابراین میتواند از جفت به داخل جنین عبور کند و مشاهده شده است که مانع رشد نفرون در جنین میشود. مطالعات نشان داده است که زنان مبتلا به هایپراوریسمی قبل از هفته 35 بارداری دارای نوزادانی با شرایط نامطلوب جنینی هستند. تعامل بین واریانت ژنتیکی و عوامل محیطی می تواند روند پیشرفت هایپراوریسمی و دخالت آنرا در نقرس و PE توضیح دهد. یکی از بزرگترین مطالعات گسترده ژنومی، 28 جایگاه ژنتیکی مرتبط با اورات را کشف کرد. این مکان ها شامل ژن های کد کننده پروتئین های ناقل اسید اوریک در کلیه و دستگاه گوارش هستند که بر دفع یا بازجذب اسید اوریک تأثیر می گذارند. برخی از این ژن ها عبارتند از: SLC2A9، SLC22A6، SLC22A8، SLC22A11، SLC22A12، SLC16A9، SLC17A1، GCKR، LRR16A، ABCG2 و PDZK1. PDZK1 نوعی پروتئین داربستی است که دارای 519 آمینواسید و 4 دومین PDZ (PDZ1، PDZ2، PDZ3 و PDZ4) است و عملکرد چندین ناقل را تنظیم می کند. چندین ناقل پروتئینی واقع در غشای آپیکال سلول های پروگزیمال دارای موتیف های متصل شونده به PDZ هستند. این موتیف ها در پروتئین های مختلف شناسایی شده اند که در شکل گیری برهمکنش های پروتئین-پروتئین و تشکیل کمپلکس های پروتئینی نقش دارند. دمین های PDZ طولی معادل 80 تا 90 آمینواسید داشته و معمولا به پروتئین هایی متصل میشوند که در انتهای کربوکسیل خود دارای موتیف تری پپتید S/T X F باشند (X میتواند هر آمینواسیدی باشد و F نیز یک آمینواسید آبگریز است). اختلال در ارتباط بین پروتئین های PDZ مانند PDZK1، و پروتئین های هدف، احتمالاً به دلیل شکست پروتئین‌های PDZ در هدف قرار دادن و تعدیل عملکرد پروتئین‌های مرتبط، منجر به پاتوژنز برخی از بیماری های انسانی میشود. نتایج برخی از تحقیقات نشان میدهد که سه ناقل پروتئینی OAT4، URAT1 و NPT1 از طریق موتیف های انتهای کربوکسیل خود، با دومین چند ظرفیتی PDZ در پروتئین PDZK1 برهمکنش دارند. بیان همزمان این چهار ناقل پروتئینی، یک سیستم نقل و انتقال دو طرفه را تشکیل میدهد که منجر به شکل گیری یک کمپلکس عملکردی مسئول تنظیم نقل و انتقال اورات به نام اورات ترنسپورتوزوم در غشای آپیکال توبول های پروگزیمال کلیه می شود. این نتایج نشان می دهد که PDZK1 فعالیت های نقل و انتقال اورات را از طریق تعامل با موتیف PDZ تنظیم می کند. بنابراین بروز جهش در این ژن میتواند منجر به اختلال درتنظیم نقل و انتقال اوریک اسید و در نهایت تاثیر آن بر ریسک ابتلا به پره کلامپسی شود. هدف از این پژوهش بررسی ارتباط پلی مورفیسم‌ rs12129861 ژن PDZK1 با ریسک ابتلا به پره اکلامپسی و میزان اسید اوریک پلاسمای خون دردوران بارداری است.
پژوهشگران	علی طراوتی (استاد مشاور)، محمد کریمیان (استاد مشاور)، امید جزایری (استاد راهنما)، مائده رهروی (دانشجو)