مشخصات پژوهش

عنوان	اثیر آنتی آمیلوئیدوژنیکی ترکیبات فلاونوئیدی پلی فنولیک بر جهش یافته D101G SOD1 مرتبط با ALS با استفاده از روش های محاسباتی و شبیه سازی دینامیک مولکولی
نوع پژوهش	پایان نامه
کلیدواژه‌ها	کلیدی :اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS)، سوپراکسید دیسموتاز انسانی (hSOD1) ، تجمع، فلاونوئیدها، شبیه سازی MD دینامیک مولکولی (MD )، جهش یافته D101G
چکیده	تجمع پروتئین ها یک پدیده بیولوژیکی است که توسط پروتئین های اشتباه تا شده ((misfolding ایجاد می شود. تا زدن (Folding) و تجمع نادرست سوپراکسید دیسموتاز انسانی (hSOD1) زمینه ساز بیماری عصبی اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) است. مهم ترین عامل ایجاد بیماری ALS جهش های نقطه ای ژنتیکی در SOD1 است. در میان جهش‌ها، جهش نقطه‌ای مخرب آسپارتات به گلیسین (D101G)، اغلب در بیماران مبتلا به ALS خانوادگی مشاهده شد و باعث پیشرفت سریع بیماری و در نهایت منجر به مرگ می‌شود. این رو، استفاده از فلاونوئیدهای پلی فنلی طبیعی برای کاهش رفتار آمیلوئیدوژنیک پروتئین های پروتوپاتیک قویاً توصیه می شود. در این مطالعه، با استفاده از پارامترهای محاسباتی مانند تعامل پروتئین-لیگاند و تحلیل‌های شبیه‌سازی دینامیک مولکولی (MD)، یک ترکیب فلاونوئیدی امیدوارکننده از نظر فارماکودینامیک شناسایی کردیم که می‌تواند به طور موثر رفتار بیماری‌زایی جهش‌یافته D101G را مهار کند. Epigallocatechin-gallate (EGCG)، Hesperidin، Isorhamnetin، و Diosmetin به عنوان سرنخ های بالقوه در غربالگری اولیه فلاونوئیدها برای عملکرد ضد آمیلوئید شناسایی شدند. نتایج MD نشان داد که اتصال فلاونوئیدها به جهش یافته D101G باعث تغییر در پایداری، آب گریزی پروتئین، انعطاف پذیری و همتجمع پروتئین ها یک پدیده بیولوژیکی است که توسط پروتئین های اشتباه تا شده ((misfolding ایجاد می شود. تا زدن (Folding) و تجمع نادرست سوپراکسید دیسموتاز انسانی (hSOD1) زمینه ساز بیماری عصبی اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) است. مهم ترین عامل ایجاد بیماری ALS جهش های نقطه ای ژنتیکی در SOD1 است. در میان جهش‌ها، جهش نقطه‌ای مخرب آسپارتات به گلیسین (D101G)، اغلب در بیماران مبتلا به ALS خانوادگی مشاهده شد و باعث پیشرفت سریع بیماری و در نهایت منجر به مرگ می‌شود. این رو، استفاده از فلاونوئیدهای پلی فنلی طبیعی برای کاهش رفتار آمیلوئیدوژنیک پروتئین های پروتوپاتیک قویاً توصیه می شود. در این مطالعه، با استفاده از پارامترهای محاسباتی مانند تعامل پروتئین-لیگاند و تحلیل‌های شبیه‌سازی دینامیک مولکولی (MD)، یک ترکیب فلاونوئیدی امیدوارکننده از نظر فارماکودینامیک شناسایی کردیم که می‌تواند به طور موثر رفتار بیماری‌زایی جهش‌یافته D101G را مهار کند. Epigallocatechin-gallate (EGCG)، Hesperidin، Isorhamnetin، و Diosmetin به عنوان سرنخ های بالقوه در غربالگری اولیه فلاونوئیدها برای عملکرد ضد آمیلوئید شناسایی شدند. نتایج MD نشان داد که اتصال فلاونوئیدها به جهش یافته D101G باعث تغییر در پایداری، آب گریزی پروتئین، انعطاف پذیری و همچنین به طور قابل توجهی به بازیابی پیوندهای هیدروژنی از دست رفته می شود. تجزیه و تحلیل ساختار ثانویه نشان داد که بی‌ثباتی پروتئین و افزایش تمایل صفحات β ناشی از جهش با اتصال فلاونوئیدها به حالت وحشی بازگردانده شد. علاوه بر این، برای تمایز تجمع، تغییراتی را در چشم‌انداز انرژی آزاد (FEL) و ماتریس همبستگی متقابل دینامیکی (DCCM) در حالت‌های WT و جهش یافته (آزاد / متصل شده) توضیح دادیم. در بین فلاونوئیدها، Epigallocatechin-gallate و Hesperidin بیشترین اثر درمانی را در برابر جهش یافته D101G داشتند. بنابراین، استفاده از Epigallocatechin-gallate و Hesperidin با پتانسیل درمانی قابل توجهی و بسیار موثر در کاهش ALS کشنده و غیرقابل برگشت پیشنهاد می شود.چنین به طور قابل توجهی به بازیابی پیوندهای هیدروژنی از دست رفته می شود. تجزیه و تحلیل ساختار ثانویه نشان داد که بی‌ثباتی پروتئین و افزایش تمایل صفحات β ناشی از جهش با اتصال فلاونوئیدها به حالت وحشی بازگردانده شد. علاوه بر این، برای تمایز تجمع، تغییراتی را در چشم‌انداز انرژی آزاد (FEL) و ماتریس همبستگی متقابل دینامیکی (DCCM) در حالت‌های WT و جهش یافته (آزاد / متصل شده) توضیح دادیم. در بین فلاونوئیدها، Epigallocatechin-gallate و Hesperidin بیشترین اثر درمانی را در برابر جهش یافته D101G داشتند. بنابراین، استفاده از Epigallocatechin-gallate و Hesperidin با پتانسیل درمانی قابل توجهی و بسیار موثر در کاهش ALS کشنده و غیرقابل برگشت پیشنهاد می شود.
پژوهشگران	باقر سیدعلیپور (استاد راهنما)، حسین میثم قاسم (دانشجو)